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Imitrex (sumatriptan succinate) - Description et pharmacologie clinique LA DESCRIPTION Comprimés IMITREX contiennent sumatriptan (comme le succinate), sélectif 5-hydroxytryptamine 1 sous-type de récepteur agoniste. Succinate de sumatriptan est désigné chimiquement sous le 3- [2- (diméthylamino) éthyl] - N-méthyl-indole-5-méthanesulfonamide, succinate (1: 1), et il a la structure suivante: La formule empirique C 14 H 21 N 3 O 2 S • C 4 H 6 O 4. ce qui représente un poids moléculaire de 413,5. Succinate de sumatriptan est une poudre blanche à blanc cassé qui est facilement soluble dans l'eau et dans une solution saline. Chaque qu'IMITREX comprimé pour l'administration orale contient 35, 70 ou 140 mg de succinate de sumatriptan équivalant à 25, 50 ou 100 mg de sumatriptan, respectivement. Chaque comprimé contient aussi des ingrédients inactifs de croscarmellose de sodium, le phosphate de calcium dibasique, stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline et du bicarbonate de sodium. Chaque comprimé de 100 mg contient également de l'hypromellose, l'oxyde de fer, dioxyde de titane, et de la triacétine. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mécanisme d'action Sumatriptan est un agoniste d'un récepteur de sous-type 5-hydroxytryptamine vasculaire 1 (probablement un membre de la famille 5-HT 1D) ayant seulement une faible affinité pour les récepteurs 5-HT 1A. 5-HT 5A. et 5-HT 7 récepteurs et aucune affinité significative (telle que mesurée en utilisant des essais de liaison de radioligands type) ou d'une activité pharmacologique à la 5-HT 2. 5-HT 3 ou 5-HT 4-types de récepteurs ou à l'alpha 1 - alpha 2 - ou bêta-adrénergique; 1 de la dopamine; 2 de la dopamine; muscariniques; ou des récepteurs de benzodiazépine. Le vasculaire 5-HT 1 récepteur sous-type qui sumatriptan active est présente sur les artères crâniennes tant dans le chien et primate, sur l'artère basilaire humaine, et dans la vascularisation de dure-mère humaine et médiatise vasoconstriction. Cette action chez l'homme est en corrélation avec le soulagement de la migraine. En plus de causer la vasoconstriction, les données expérimentales provenant d'études animales montrent que sumatriptan active également 5-HT 1 récepteurs sur les terminaux périphériques du nerf trijumeau innervant les vaisseaux sanguins crâniens. Une telle action peut également contribuer à l'effet antimigrainous de sumatriptan chez les humains. Chez le chien anesthésié, sumatriptan réduit sélectivement la carotide flux sanguin artériel avec peu ou pas d'effet sur le sang artériel pression ou la résistance périphérique totale. Chez le chat, le sumatriptan resserre sélectivement les anastomoses carotide artério tout en ayant peu d'effet sur la circulation sanguine ou de la résistance dans les tissus cérébraux ou extracérébrales. Pharmacokinetics La concentration moyenne maximale après administration orale de 25 mg est de 18 ng / mL (gamme: 7-47 ng / ml) et 51 ng / mL (plage: 28 à 100 ng / mL) après administration par voie orale avec 100 mg de sumatriptan. Cela se compare avec une C max de 5 et 16 ng / mL après l'administration d'une dose intranasale de 5 et 20 mg, respectivement. La C max moyenne après une injection sous-cutanée de 6 mg est de 71 ng / mL (gamme: 49-110 ng / mL). La biodisponibilité est d'environ 15%, principalement en raison du métabolisme présystémique et en partie due à l'absorption incomplète. La C max est similaire au cours d'une crise de migraine et pendant une période sans migraine, mais le T max est un peu plus tard au cours de l'attaque, environ 2,5 heures par rapport à 2,0 heures. Lorsqu'il est administré en une seule dose, affiche sumatriptan dose de proportionnalité dans son degré d'absorption (aire sous la courbe [ASC]) sur la gamme de dose de 25 à 200 mg, mais la C max après 100 mg est d'environ 25% de moins que prévu ( en fonction de la dose de 25 mg). Une étude de l'effet alimentaire impliquant l'administration d'IMITREX comprimés 100 mg à des volontaires sains dans des conditions de jeûne et avec un repas riche en graisses a indiqué que la Cmax et l'ASC ont augmenté de 15% et 12%, respectivement, lorsqu'il est administré à l'état nourri. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (14% à 21%). L'effet de sumatriptan sur la liaison d'autres médicaments de protéines n'a pas été évaluée, mais serait devrait être mineure, étant donné le faible taux de protéine de liaison. Le volume apparent de distribution est de 2,4 L / kg. La demi-vie d'élimination de sumatriptan est d'environ 2,5 heures. Radiomarqué 14 C-sumatriptan administré par voie orale est largement excrété par voie rénale (environ 60%) avec environ 40% trouvé dans les fèces. La plupart du composé radiomarqué excrétée dans l'urine est le principal métabolite, l'acide indole acétique (IAA), qui est inactif, ou glucuronide IAA. Seulement 3% de la dose peut être récupéré comme sumatriptan inchangé. Des études in vitro sur des microsomes humains suggèrent que sumatriptan est métabolisée par la monoamine oxydase (MAO), principalement l'isoenzyme A, et des inhibiteurs de cette enzyme peuvent modifier la pharmacocinétique du sumatriptan pour augmenter l'exposition systémique. Aucun effet significatif n'a été observé avec un inhibiteur de la MAO-B (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses). populations particulières Insuffisance rénale: L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du sumatriptan n'a pas été examinée, mais seraient attendus peu d'effet clinique comme sumatriptan est largement métabolisé en une substance inactive. Insuffisance hépatique: Le foie joue un rôle important dans la clairance présystémique de sumatriptan administré par voie orale. En conséquence, la biodisponibilité de sumatriptan après administration par voie orale peut être nettement augmentée chez les patients atteints d'une maladie hépatique. Dans 1 petite étude de patients atteints d'insuffisance hépatique (N = 8) appariés pour le sexe, l'âge et le poids chez des sujets sains, les patients atteints d'insuffisance hépatique ont eu une augmentation d'environ 70% de l'ASC et la C max et T max 40 minutes plus tôt par rapport à la des sujets sains (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Âge: La pharmacocinétique du sumatriptan oral chez les personnes âgées (âge moyen: 72 ans, 2 mâles et 4 femelles) et chez les patients souffrant de migraine (âge moyen: 38 ans, 25 hommes et 155 femmes) étaient similaires à celle des sujets sains de sexe masculin ( 30 ans) (voir des PRÉCAUTIONS: utilisation gériatrique) âge moyen. Sexe: Dans une étude comparant les femmes aux hommes, pas de différences pharmacocinétiques ont été observées entre les sexes pour AUC, C max. T max. et la demi-vie. Race: La clairance systémique et C max de sumatriptan étaient semblables en noir (N = 34) et de race blanche (N = 38) des sujets sains de sexe masculin. Interactions médicamenteuses Inhibiteurs de la monoamine oxydase: Le traitement par les inhibiteurs de la MAO-A conduit généralement à une augmentation des taux plasmatiques de sumatriptan (voir CONTRE-INDICATIONS et PRECAUTIONS). En raison de l'intestin et les effets hépatiques premier passe-métaboliques, l'augmentation de l'exposition systémique après administration concomitante d'un inhibiteur de la MAO-A avec sumatriptan oral est supérieure après coadministration des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) avec sumatriptan sous-cutané. Dans une étude sur 14 femmes en bonne santé, un prétraitement avec un inhibiteur de la MAO-A a réduit la clairance de sumatriptan sous-cutanée. Dans les conditions de cette expérience, le résultat a été une augmentation de 2 fois dans la région sous la concentration de plasma sumatriptan × courbe de temps (AUC), correspondant à une augmentation de 40% en demi-vie d'élimination. Cette interaction n'a pas été évidente avec un inhibiteur de la MAO-B. Une petite étude évaluant l'effet du prétraitement avec un inhibiteur de la MAO-A sur la biodisponibilité d'un comprimé de 25 mg de sumatriptan par voie orale a entraîné une augmentation d'environ 7 fois l'exposition systémique. Alcool: L'alcool consommé 30 minutes avant l'ingestion sumatriptan n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du sumatriptan. TOXICOLOGIE ANIMALE opacités cornéennes Les chiens recevant sumatriptan oral développé des opacités cornéennes et des défauts dans l'épithélium cornéen. opacités cornéennes ont été observés à la plus faible dose testée, 2 mg / kg / jour, et étaient présents après 1 mois de traitement. Des défauts dans l'épithélium cornéen ont été observées dans une étude de 60 semaines. examens antérieurs pour ces toxicités ne sont pas effectuées et aucun effet de doses ne sont pas établies; Toutefois, l'exposition relative à la plus faible dose testée était environ 5 fois l'exposition humaine après une dose orale de 100 mg. Il existe des preuves d'altération de l'apparence de la cornée, le premier jour de dosage par voie intranasale à des chiens. Des changements ont été observés à la plus faible dose testée, qui était d'environ la moitié de la dose unique orale humaine maximum de 100 mg sur une base mg / m 2. Research Triangle Park, NC 27709 © 2012, GlaxoSmithKline. Tous les droits sont réservés. Étiquetage supplémentaire de code à barres par: Médecins Total Care, Inc. Tulsa, Oklahoma 74146 ETUDES CLINIQUES L'efficacité de Comprimés IMITREX dans le traitement aigu de la migraine a été démontrée dans 3, les études randomisées, en double-aveugle contre placebo. Les patients inscrits dans ces 3 études étaient surtout des femmes (87%) et de race blanche (97%), avec un âge moyen de 40 ans (intervalle de 18 à 65 ans). Les patients ont été chargés de traiter une céphalée modérée ou sévère. réponse Maux de tête, définie comme une réduction des maux de tête la gravité de la douleur modérée ou sévère à la douleur légère ou non, a été évaluée jusqu'à 4 heures après l'administration. Les symptômes associés tels que nausées, photophobie et phonophobie ont également été évalués. Maintien de la réponse a été évaluée pendant 24 heures après administration. Une seconde dose de Comprimés IMITREX ou autre médicament a été autorisé 4 à 24 heures après le traitement initial pour les maux de tête récurrents. L'acétaminophène a été offert aux patients dans les études 2 et 3 commençant à 2 heures après le traitement initial si la douleur de la migraine n'a pas amélioré ou aggravé. médicaments supplémentaires ont été autorisés 4 à 24 heures après le traitement initial pour les maux de tête récurrents ou de sauvetage dans les 3 études. La fréquence et le temps d'utilisation de ces traitements supplémentaires ont également été déterminés. Dans toutes les études, les doses de 25, 50 et 100 mg ont été comparés au placebo, dans le traitement des crises de migraine. Dans une étude, des doses de 25, 50 et 100 mg ont également été comparés les uns aux autres. Dans tous les 3 essais, le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse de maux de tête 2 et 4 heures après le traitement était significativement plus élevée chez les patients recevant IMITREX comprimés à toutes les doses par rapport à ceux qui ont reçu un placebo. 1 à 3 des études, il y avait un plus grand pourcentage statistiquement significatif de patients présentant une réponse à des maux de tête 2 et 4 heures dans le groupe de 50 ou 100 mg par rapport aux groupes recevant des doses de 25 mg. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes de doses de 50 et 100 mg dans toute étude. Les résultats des 3 essais cliniques contrôlés sont résumés dans le tableau 1. La comparaison des performances des médicaments basés sur les résultats obtenus dans les différents essais cliniques ne sont jamais fiables. Parce que les études sont menées à des moments différents, avec différents échantillons de patients, par différents chercheurs, utilisant des critères différents et / ou des interprétations différentes des mêmes critères, dans des conditions différentes (dose, posologie, etc.), des estimations quantitatives de la réponse au traitement et la synchronisation de la réponse peut être attendue à varier considérablement d'une étude à. Tableau 1. Pourcentage de patients présentant une réponse Headache (Non ou douleur légère) 2 et 4 heures après le traitement P 0,05 par rapport au placebo. b P 0,05 par rapport à 25 mg. La probabilité estimée d'obtenir une réponse de la céphalée initiale au cours des 4 heures après le traitement est représenté sur la figure 1. Figure 1. Estimation Probabilité de réalisation Réponse de la céphalée initiale Dans 240 minutes par a La figure montre la probabilité dans le temps d'obtenir une réponse des maux de tête (pas ou douleur légère) après un traitement avec sumatriptan. Les moyennes affichées sont basées sur des données regroupées des 3 études cliniques contrôlées fournissant des preuves d'efficacité. Kaplan-Meier avec les patients de ne pas atteindre la réponse et / ou de prendre des secours dans les 240 minutes censurées à 240 minutes. Pour les patients souffrant de migraine associée à des nausées, photophobie, et / ou phonophobie au départ, il y avait une incidence plus faible de ces symptômes à 2 heures (Étude 1) et à 4 heures (études 1, 2 et 3) après l'administration de Comprimés IMITREX par rapport au placebo. Dès le 2 heures dans les études 2 et 3 ou 4 heures dans l'étude 1, à travers les 24 heures suivant la dose initiale du traitement de l'étude, les patients ont été autorisés à utiliser un traitement supplémentaire pour le soulagement de la douleur sous la forme d'une deuxième dose de traitement à l'étude ou autre des médicaments. La probabilité estimée des patients prenant une deuxième dose ou d'autres médicaments pour la migraine au cours des 24 heures suivant la dose initiale du traitement de l'étude est résumée dans la figure 2. Figure 2. La probabilité estimée des patients prenant une deuxième dose ou d'autres médicaments pour la migraine Au cours des 24 heures après la dose initiale du traitement d'étude a un terrain de Kaplan-Meier à partir des données obtenues dans les 3 essais cliniques contrôlés fournissant des preuves d'efficacité avec les patients de ne pas utiliser des traitements supplémentaires censurés à 24 heures. Plot comprend également les patients qui ont eu aucune réponse à la dose initiale. Non remedication a été autorisée dans les 2 heures après l'administration. Il est prouvé que des doses supérieures à 50 mg ne fournissent pas un effet supérieur à 50 mg. Il n'y avait aucune preuve suggérant que le traitement avec sumatriptan a été associée à une augmentation de la gravité des maux de tête récurrents. L'efficacité de Comprimés IMITREX n'a ​​pas été affectée par la présence de l'aura; durée de maux de tête avant le traitement; le sexe, l'âge ou le poids du patient; relation avec les règles; ou de l'utilisation concomitante de médicaments courants migraine prophylactiques (par exemple les bêta-bloquants, inhibiteurs calciques, les antidépresseurs tricycliques). Les données étaient insuffisantes pour évaluer l'impact de la race sur l'efficacité.